Et si la maladie d’Alzheimer trouvait ses racines dans l'enfance?

Avec le vieillissement de la population, les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer ou de Parkinson, qui demeurent pour l’heure incurables, constituent un problème de santé publique majeur. Leurs origines restent encore un mystère. Dans une étude parue le 9 décembre 2024 dans la revue Immunity, le groupe de Rosa Chiara Paolicelli, professeure associée au Département des sciences biomédicales (DSB) de la Faculté de biologie et de médecine de l’Université de Lausanne (UNIL), en collaboration avec d'autres équipes nationales et internationales, lève le voile sur l’une d’entre elles.

Afin de comprendre le mécanisme de la maladie, la neuroscientifique et son équipe sont remontées aux premières étapes du développement cérébral. Elles se sont plus spécifiquement intéressées au gène INPP5D, dont il a été démontré que certains variants sont liés à un risque accru de développer la maladie d’Alzheimer. Dans le cerveau, ce gène est principalement exprimé dans les cellules microgliales, un type de cellules immunitaires essentielles au bon développement du cerveau et impliquées dans les maladies neurodégénératives. Toutefois, le rôle exact d’INPP5D dans la microglie et son implication dans la santé cérébrale restaient inconnus.

Les scientifiques de l’UNIL sont parvenus à mettre en lumière un élément clé de ce processus. «Nous avons découvert que la protéine SHIP1, codée par le gène INPP5D, joue un rôle crucial lors du développement cérébral», résume Alessandro Matera, co-premier auteur de l’étude. Plus précisément, les biologistes ont trouvé que l’absence de la protéine SHIP1 dans les microglies pendant les toutes premières étapes du développement du cerveau entraîne une élimination excessive des synapses, ces connexions qui permettent aux neurones de communiquer entre eux.

Des microglies défectueuses

Comment ce phénomène s’explique-t-il? «Le manque de SHIP1 conduit les microglies à produire de manière anormale des composants du système du complément, une partie de la réponse immunitaire contrôlant le nombre de synapses formées lors du développement cérébral normal. Avec pour conséquence des microglies défectueuses qui détruisent un trop grand nombre de synapses», détaille Anne-Claire Compagnion, co-première autrice de l’étude. Chez la souris, les chercheuses et chercheurs ont observé que ces perturbations entraînent des déficits cognitifs à l’âge adulte, notamment des problèmes de mémoire et d’apprentissage. Fait important, ces effets n’ont été observés que lorsque SHIP1 avait été supprimée pendant le développement précoce du cerveau, et non plus tard dans la vie.

L’étude montre ainsi que la protéine issue du gène INPP5D joue un rôle indispensable dans la formation correcte des connexions cérébrales pendant le développement. «Lorsque ce processus est perturbé, il peut à terme engendrer des troubles cognitifs et potentiellement augmenter le risque de maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer», conclut Rosa Chiara Paolicelli qui a dirigé les travaux.

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